URMC-099

URMC-099는 7-azaindole-기반의 MLK3 억제제로서 IC50이 14 nM로 특정 Aβ 종류에 특이적으로 영향을 미치며 이는 병리 생물학에 참여한다.

체외 실험에서 URMC-099의 일균 반 최대 억제 농도 (IC50)는 일곱 GBM 세포계열에서 평균 4.57μM이었다.체외 실험에서 7 GBM 세포계열에 대해 ≥5 μM URMC-099를 48시간 처리한 결과 세포 생존률을 낮췄다[2].체외 실험은 100이나 300 nM URMC-099를 뇌세포에 처리하면 용량 의존적으로 NGF (신경 성장 인자) 철회 후 48시간 동안 건강한 신경 세포 돌기를 유지하고 뇌세포의 죽음을 예방하는 것으로 나타났다[3].체외 실험에서 100 nM URMC-099 치료는 HIV-1 Tat에 노출된 미세교질세포에서 발생하는 인플레마토리 싸이토크인 생성을 줄이고 이러한 세포에 의한 뇌세포 축색의 파괴와 식균작용을 방지했다[4].

체내 실험에서 C57BL/6 쥐（10 mg/kg,i.v.）에 URMC-099 치료를 행하여 인플레마토리 싸이토크인 생산을 줄이고 신경세포 구조를 보호하고 HIV-1 Tat 노출에 대한 미세교질세포의 형태와 초미세 구조 반응을 변화시켰다[4]. 체내 효과 실험에서 10 mg/kg URMC-099（복강 주입）예방 치료는 6개월 된 CVN-AD（APPSwDI/mNos2−/− AD）쥐가 수술 후 SLM에서 VCAM-1의 유도를 방지한다[5]. 체내 실험에서 예방적 인 URMC-099（10 mg/kg, 복강 주입）치료는 쥐에게 수술 유발 미세교질증과 인지 장애를 예방하는 데 충분하고 골절 치유에 영향을 미치지 않다[6].

References:
[1] Goodfellow VS, Loweth CJ, Ravula SB, Wiemann T, Nguyen T, Xu Y, Todd DE, Sheppard D, Pollack S, Polesskaya O, Marker DF, Dewhurst S, Gelbard HA. Discovery, synthesis, and characterization of an orally bioavailable, brain penetrant inhibitor of mixed lineage kinase 3. J Med Chem. 2013 Oct 24;56(20):8032-48. 
[2] Zhao HF, et al. Synergism between the phosphatidylinositol 3-kinase p110β isoform inhibitor AZD6482 and the mixed lineage kinase 3 inhibitor URMC-099 on the blockade of glioblastoma cell motility and focal adhesion formation. Cancer Cell Int. 2021 Jan 6;21(1):24.
[3] Bellizzi MJ, et al. The Mixed-Lineage Kinase Inhibitor URMC-099 Protects Hippocampal Synapses in Experimental Autoimmune Encephalomyelitis. eNeuro. 2018 Dec 3;5(6):ENEURO.0245-18.2018.
[4] Marker DF, et al. The new small-molecule mixed-lineage kinase 3 inhibitor URMC-099 is neuroprotective and anti-inflammatory in models of human immunodeficiency virus-associated neurocognitive disorders. J Neurosci. 2013 Jun 12;33(24):9998-10010.
[5] Miller-Rhodes P, et al. URMC-099 prophylaxis prevents hippocampal vascular vulnerability and synaptic damage in an orthopedic model of delirium superimposed on dementia. FASEB J. 2022 Jun;36(6):e22343.
[6] Miller-Rhodes P, et al. The broad spectrum mixed-lineage kinase 3 inhibitor URMC-099 prevents acute microgliosis and cognitive decline in a mouse model of perioperative neurocognitive disorders. J Neuroinflammation. 2019 Oct 28;16(1):193.