TD139

TD139는 새로운고 친화성의 galectin-3 탄수화물 결합 영역 억제제이다 (Kd = 14 nM).TD139의 섬유화 방지 잠재력은 주로 Gal-3 분비하는 대식 세포의 모집과 확장 억제에 중심을 두고 있으며 대식 세포는 지방성 섬유모세포의 현지 활성화를 촉진한다^[7].

쥐 기본 대식상피세포에서 TD139는 TGF-β1 유인의 β-catenin의 효소화를 차단했다. TD139는 TGF-β1 유인의 β-catenin 핵 내로의 이동을 감소시켰으며 대부분의 β-catenin은 세포 표면에 유지되었다^[3]. TD139는 임상 전 연구에서 IPF의 모든 주요 세포 유형에 대한 영향을 나타내었다: 대식 세포 현상/Gal-3 표현 및 섬유모세포 활성화 조절, 섬유화 작용을 하는 핵심 profibrotic 성장인자에 대한 작용 감소, 그리고 상피-중추 전환 억제^[5,6].

TD139 처리된 WT 쥐의 폐에서 섬유화 및 β-catenin 활성화가 현저히 감소하고, 갈렉틴-3의 표현도 감소했습니다. TD139는 총 폐 콜라겐을 현저하게 감소시켰으며, TD139는 체내 실험에서 β-catenin 활성화도 억제하였다. TD139를 통한 galectin-3억제는 bleomycin 유도 폐 손상 이후의 활성 섬유화 단계를 차단할 수 있다^[3]. 쥐에서, TD139를 통한 Gal3 억제는 미세혈관의 미로글리아에서의 염증성 사이토카인의 표현을 방지했으며, TD139 치료는 EAU의 임상 및 조직학적 증상을 완화시켰다^[2]. TD139는 또한 ApoE-/- 쥐에서 심장에서의 심근 괴사-재펄프 손상을 방지하기 위해 미세혈관 혈전 형성을 억제하였다^[1].

임상 시험에서 TD139는 건강한 시험 대상자와 IPF 환자에게는 안전하고 잘 견딘다. 그것은 기관지푹신관 세척 거대세포에서의 Gal-3 표현을 억제하고, 조화롭게 IPF 진행과 관련된 혈장 생물학적 표지자를 감소시켰다^[4].

References:
[1]: Chen Y, Fu W, et,al. Galectin 3 enhances platelet aggregation and thrombosis via Dectin-1 activation: a translational study. Eur Heart J. 2022 Feb 15:ehac034. doi: 10.1093/eurheartj/ehac034. Epub ahead of print. PMID: 35165707.
[2]: Liu Y, Zhao C, et,al. Galectin-3 regulates microglial activation and promotes inflammation through TLR4/MyD88/NF-kB in experimental autoimmune uveitis. Clin Immunol. 2022 Mar;236:108939. doi: 10.1016/j.clim.2022.108939. Epub 2022 Feb 1. PMID: 35121106.
[3]: Mackinnon AC, Gibbons MA, et,al. Regulation of transforming growth factor-β1-driven lung fibrosis by galectin-3. Am J Respir Crit Care Med. 2012 Mar 1;185(5):537-46. doi: 10.1164/rccm.201106-0965OC. Epub 2011 Nov 17. PMID: 22095546; PMCID: PMC3410728.
[4]: Hirani N, MacKinnon AC, et,al. Target inhibition of galectin-3 by inhaled TD139 in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J. 2021 May 27;57(5):2002559. doi: 10.1183/13993003.02559-2020. Erratum in: Eur Respir J. 2022 Apr 14;59(4): PMID: 33214209; PMCID: PMC8156151.
[5]: N. Hirani, L. Nicol, A.C. et,al. TD139, A Novel Inhaled Galectin-3 Inhibitor for The Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF). Results from The First in (IPF) Patients Study., QJM: An International Journal of Medicine, Volume 109, Issue suppl_1, September 2016, Page S16, https://doi.org/10.1093/qjmed/hcw127.003
[6]: Delaine T, Collins P, et,al. Galectin-3-Binding Glycomimetics that Strongly Reduce Bleomycin-Induced Lung Fibrosis and Modulate Intracellular Glycan Recognition. Chembiochem. 2016 Sep 15;17(18):1759-70. doi: 10.1002/cbic.201600285. Epub 2016 Aug 12. PMID: 27356186.
[7]: MacKinnon AC, Farnworth SL, et,al. Regulation of alternative macrophage activation by galectin-3. J Immunol. 2008 Feb 15;180(4):2650-8. doi: 10.4049/jimmunol.180.4.2650. PMID: 18250477.