BLU-782 (Synonyms: Activin Receptor-like Kinase 2 Inhibitor 1, ALK2-IN-1, Fidrisertib)

BLU-782 es una terapia de precisión oral diseñada específicamente para atacar selectivamente el mutante ALK2.

La FOP es un trastorno genético raro caracterizado por la transformación anormal del músculo esquelético, ligamentos y tendones en hueso, ya sea de manera espontánea o como resultado de un trauma físico. La FOP es causada por una mutación en el gen ALK2, conocido como ACVR1, que provoca hipersensibilidad a ciertas proteínas morfogenéticas óseas (BMP) y una respuesta neomórfica a las activinas^[4,5].

BLU-782 demostró una exquisita selectividad para el mutante ALK2 R206H en ensayos celulares, sin afectar a objetivos estrechamente relacionados como ALK1, ALK3 y ALK6. Además, BLU-782 inhibió potentemente el mutante ALK2 in vitro, independientemente del ligando activador, incluyendo Activina A, Activina B y BMP6. Estudios in vivo en un modelo de ratón transgénico ALK2R206H con inserción condicional mostraron que BLU-782 previno la formación de HO inducida por lesiones y el edema, medido por tomografía computarizada y resonancia magnética. Análisis de inmunohistoquímica también mostraron la restauración de una respuesta saludable a la lesión tisular en ratones ALK2R206H, incluyendo la regeneración de miofibras esqueléticas. Además, BLU-782 previno la formación de HO inducida por cirugía tras una osteotomía de peroné en ratones ALK2R206H^[1]. BLU-782 reduce el edema tempranamente y previene la HO en ratones ALK2R206H^[7].

El ensayo clínico de Fase I de BLU-782 en voluntarios sanos para establecer la seguridad del fármaco en investigación se completó recientemente (NCT03858075), y los resultados mostraron que BLU-782 es bien tolerado con una vida media de aproximadamente 24 horas y muestra excelentes propiedades de farmacocinética y farmacodinámica^[2,3].

BLU-782 apunta selectivamente solo al mutante ALK2 con mínima interferencia en el ALK2 de tipo salvaje, lo cual puede ser una buena estrategia para futuras terapias de la FOP^[6].

References:
[1]: Blueprint medicines presents foundational preclinical data supporting the development of BLU-782, a highly selective ALK2 inhibitor, for the treatment of patients with fibrodysplasia ossificans progressive (2018)
[2]: Safety, tolerability, pharmacokinetics, and food effect of BLU-782 in healthy adults (2019). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03858075. Accessed 14 Dec 2021
[3]: Alison DFA, Riadh L, Michael P, Cori AS, Sara G, Faith S, Sean K, Gordon W, Mark H, Robert S, Rachel S, Morgan L, Pauplis R, Vivek K, Andy B, Timothy L (2019) A clinical update on BLU-782, an investigational ALK2 inhibitor in development for fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP). https://www.blueprintmedicines.com/wp-content/uploads/2019/09/Blueprint-Medicines-ASBMR-2019-BLU-782-Poster1.pdf.
[4]: Towler OW, Shore EM. BMP signaling and skeletal development in fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP). Dev Dyn. 2022 Jan;251(1):164-177. doi: 10.1002/dvdy.387. Epub 2021 Jun 26. PMID: 34133058; PMCID: PMC9068236.
[5]: Kaplan FS, Xu M, Seemann P, Connor JM, Glaser DL, Carroll L, Delai P, Fastnacht-Urban E, Forman SJ, Gillessen-Kaesbach G, Hoover-Fong J, KÖster B, Pauli RM, Reardon W, Zaidi SA, Zasloff M, Morhart R, Mundlos S, Groppe J, Shore EM. Classic and atypical fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) phenotypes are caused by mutations in the bone morphogenetic protein (BMP) type I receptor ACVR1. Hum Mutat. 2009 Mar;30(3):379-90. doi: 10.1002/humu.20868. PMID: 19085907; PMCID: PMC2921861.
[6]: Meng, X., Wang, H. & Hao, J. Recent progress in drug development for fibrodysplasia ossificans progressiva. Mol Cell Biochem 477, 2327-2334 (2022). https://doi.org/10.1007/s11010-022-04446-9
[7]: A clinical update on BLU-782, an investigational ALK2 inhibitor in development for fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP)