MLN4924 (Synonyms: Pevonedistat) |
| Catalog No.GC15086 |
MLN4924 es un potente y selectivo inhibidor de pequeñas moléculas de la enzima activadora de NEDD8 (NAE) (IC50 = 4 nM), y es selectivo en comparación con las enzimas estrechamente relacionadas UAE, SAE, UBA6 y ATG7 (IC50 = 1,5, 8,2, 1,8 y >10 µM, respectivamente).
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Cas No.: 905579-51-3
Sample solution is provided at 25 µL, 10mM.
MLN4924 es un potente y selectivo inhibidor de pequeñas moléculas de la enzima activadora de NEDD8 (NAE) (IC50 = 4 nM), y es selectivo en comparación con las enzimas estrechamente relacionadas UAE, SAE, UBA6 y ATG7 (IC50 = 1,5, 8,2, 1,8 y >10 µM, respectivamente)[2]. MLN4924 tiene un mecanismo de acción multifacético caracterizado por la inducción de la re-replicación del ADN y el daño del ADN, el aumento del estrés oxidativo, la inhibición de la actividad de NF-B, la muerte celular apoptótica y la senescencia celular [3].
El tratamiento con MLN4924 de células HCT-116 durante 24 h resultó en una disminución dependiente de la dosis del tioéster Ubc12-NEDD8 y los conjugados NEDD8-cullin, con un IC50 < 0,1 µM [2], resultando en un aumento recíproco en la abundancia de los sustratos conocidos de CRL CDT1, p27 y NRF2 (también conocido como NFE2L2), c-Jun27, HIF1α, ciclina E29, CDC25A, EMI1 (también conocido como FBXO5) y IκBα fosforilado, pero no de sustratos no CRL [2]. El tratamiento con MLN4924 de líneas celulares derivadas de tumores humanos, incluyendo HCT-116 (colon), Calu-6 (pulmón), SKOV-3 (ovario), H460 (pulmón), DLD-1 (colon), CWR22 (próstata) y OCI-LY19 (linfoma), resultó en fenotipos defectuosos en la fase S [2]. Se observó una inhibición potente de la viabilidad celular por MLN4924 en 17 líneas celulares de linfoma probadas en un ensayo de viabilidad ATPlite, con valores de EC50 de 10 a 244 nM [1].
En xenoinjertos de OCI-Ly10, se observó un aumento dependiente de la dosis y del tiempo en los niveles de pIκBα después del tratamiento con MLN4924 (10, 30 o 60 mg/kg, subcutáneo), con un aumento máximo ocurriendo 2 horas después de la dosis y los niveles volviendo a la línea base a las 8 horas después de la dosis. Una consecuencia de la inhibición de NAE y la señalización de NF-κB en xenoinjertos de OCI-Ly10 fue la inducción de apoptosis 8 a 12 horas después de una sola dosis de 60 mg/kg de MLN4924, como se evidenció por la detección de caspasa-3 clivada [1]. Una sola dosis de MLN4924 resultó en una disminución dependiente de la dosis y del tiempo de los niveles de NEDD8-cullin tan pronto como 30 minutos después de la administración de MLN4924 (10, 30 o 60 mg/kg, subcutáneo), con un efecto máximo 1-2 horas después de la dosis en ratones portadores de tumores HCT-116 [2].
References:
[1]. Milhollen M A, Traore T, Adams-Duffy J, et al. MLN4924, a NEDD8-activating enzyme inhibitor, is active in diffuse large B-cell lymphoma models: rationale for treatment of NF-κB-dependent lymphoma[J]. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 2010, 116(9): 1515-1523.
[2]. Soucy T A, Smith P G, Milhollen M A, et al. An inhibitor of NEDD8-activating enzyme as a new approach to treat cancer[J]. Nature, 2009, 458(7239): 732-736.
[3]. Nawrocki S T, Griffin P, Kelly K R, et al. MLN4924: a novel first-in-class inhibitor of NEDD8-activating enzyme for cancer therapy[J]. Expert opinion on investigational drugs, 2012, 21(10): 1563-1573.
| Experimentos celulares [1]: | |
Líneas celulares | Células HCT-116 |
Método de preparación | Las células HCT-116 cultivadas en platos de cultivo celular de 6 pocillos fueron tratadas con 0.1% de DMSO (control) o MLN4924 durante 24 horas. Se prepararon extractos celulares completos y se analizaron mediante inmunoblotting. Para el análisis de los niveles de tioéster de E2-UBL, los lisados se fraccionaron mediante SDS-PAGE no reductor y se inmunoblotearon con anticuerpos policlonales contra Ubc12, Ubc9 y Ubc10. |
Condiciones de reacción | 0-3µM durante 24 horas |
Áreas de aplicación | El tratamiento de células HCT-116 con MLN4924 durante 24 horas resultó en una disminución dependiente de la dosis de Ubc12-NEDD8 tioéster y conjugados de NEDD8-cullina, con un IC50 < 0.1 µM. |
| Experimentos con animales [2]: | |
Modelos animales | Ratones NCR atímicos hembras |
Método de preparación | Todos los animales fueron alojados y manejados de acuerdo con la Guía para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio. Los ratones fueron inoculados con 2 × 10^6 células HCT-116 (o fragmentos tumorales H522 de 30-40 mg) subcutáneamente en el flanco derecho, y el crecimiento tumoral fue monitoreado con mediciones de calibre. Cuando el volumen tumoral medio alcanzó aproximadamente 200 mm^3, los animales fueron dosificados subcutáneamente con vehículo (10% ciclodextrina) o MLN4924. La inhibición del crecimiento tumoral (T/C) se calculó el último día del tratamiento. |
Forma de dosificación | Inyección subcutánea, una vez (QD) o dos veces (BID) al día, 30 y 60 mg kg^-1 |
Áreas de aplicación | MLN4924 administrado en un esquema BID a 30 y 60 mg kg^-1 inhibió el crecimiento tumoral con valores de T/C de 0.36 y 0.15, respectivamente. |
Referencias: [1]: Soucy T A, Smith P G, Milhollen M A, et al. An inhibitor of NEDD8-activating enzyme as a new approach to treat cancer[J]. Nature, 2009, 458(7239): 732-736. | |
| Cas No. | 905579-51-3 | SDF | |
| Sinónimos | Pevonedistat | ||
| Chemical Name | [(1S,2S,4R)-4-[4-[[(1S)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate | ||
| Canonical SMILES | C1CC2=CC=CC=C2C1NC3=NC=NC4=C3C=CN4C5CC(C(C5)O)COS(=O)(=O)N | ||
| Formula | C21H25N5O4S | M.Wt | 443.53 |
| Solubility | ≥ 22.2mg/mL in DMSO | Storage | Store at -20°C |
| General tips | Please select the appropriate solvent to prepare the stock solution according to the
solubility of the product in different solvents; once the solution is prepared, please store it in
separate packages to avoid product failure caused by repeated freezing and thawing.Storage method
and period of the stock solution: When stored at -80°C, please use it within 6 months; when stored
at -20°C, please use it within 1 month. To increase solubility, heat the tube to 37°C and then oscillate in an ultrasonic bath for some time. |
||
| Shipping Condition | Evaluation sample solution: shipped with blue ice. All other sizes available: with RT, or with Blue Ice upon request. | ||
| Prepare stock solution | |||
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1 mg | 5 mg | 10 mg |
| 1 mM | 2.2546 mL | 11.2732 mL | 22.5464 mL |
| 5 mM | 0.4509 mL | 2.2546 mL | 4.5093 mL |
| 10 mM | 0.2255 mL | 1.1273 mL | 2.2546 mL |
Step 1: Enter information below (Recommended: An additional animal making an allowance for loss during the experiment)
g
μL
Step 2: Enter the in vivo formulation (This is only the calculator, not formulation. Please contact us first if there is no in vivo formulation at the solubility Section.)
Calculation results:
Working concentration: mg/ml;
Method for preparing DMSO master liquid: mg drug pre-dissolved in μL DMSO ( Master liquid concentration mg/mL, Please contact us first if the concentration exceeds the DMSO solubility of the batch of drug. )
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next addμL PEG300, mix and clarify, next addμL Tween 80, mix and clarify, next add μL ddH2O, mix and clarify.
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next add μL Corn oil, mix and clarify.
Note: 1. Please make sure the liquid is clear before adding the next solvent.
2. Be sure to add the solvent(s) in order. You must ensure that the solution obtained, in the previous addition, is a clear solution before proceeding to add the next solvent. Physical methods such as vortex, ultrasound or hot water bath can be used to aid dissolving.
3. All of the above co-solvents are available for purchase on the GlpBio website.
Quality Control & SDS
- View current batch:
- Purity: >98.00%
- COA (Certificate Of Analysis)
- SDS (Safety Data Sheet)
- Datasheet
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