CY-09

CY-09, un inhibidor específico del inflamasoma NLRP3, se dirige directamente a NLRP3 y tiene un valor de IC50 de 18.

CY-09, un inhibidor específico del inflamasoma NLRP3, se dirige directamente a NLRP3 y tiene un valor de IC50 de 18,9, 8,18, >50, >50 y 26.0 µM para cada una de las cinco principales enzimas del citocromo P450. CY-09 se une directamente al motivo de unión de ATP del dominio NACHT de NLRP3 e inhibe la actividad de ATPasa de NLRP3, lo que resulta en la supresión del ensamblaje y activación del inflamasoma NLRP3^[1].

CY-09 mostró un efecto inhibidor dependiente de la dosis en la activación de caspasa-1 inducida por urato monosódico (MSU), nigericina y ATP y en la secreción de IL-1β a dosis de 1-10 µM en BMDM (macrófagos derivados de la médula ósea) estimulados con LPS. El LPS citosólico indujo una activación no canónica de NLRP3 en BMDM, la cual también pudo ser bloqueada por el tratamiento con CY-09^[1]. CY-09 puede mantener la homeostasis de la matriz extracelular (ECM) y regular la inflamación en condrocitos tratados con TNF-α mediante la inhibición de la piroptosis mediada por el inflamasoma NLRP3^[2]. CY-09 redujo la producción de citoquinas inflamatorias, los niveles intracelulares de Ca²⁺ y la activación de TRPA1 inhibiendo la activación de inflamasonas, reduciendo así la polarización proinflamatoria de macrófagos y aliviando el dolor y daño en animales^[3]. La infiltración de macrófagos polarizados M1 y la activación del inflamasoma NLRP3 aumentaron en el ventrículo cardíaco después de un accidente cerebrovascular diabético. CY-09 restauró la función cardíaca. La activación del inflamasoma de macrófagos M1-polarizados NLRP3 es una vía subyacente a la interacción cerebro-corazón después de un accidente cerebrovascular diabético^[7].

CY-09 fue probado contra las cinco principales enzimas del citocromo P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4 con valores de concentración inhibitoria media (IC50) de 18,9, 8,18, >50, >50 y 26.0 µM, respectivamente, lo que mostró un bajo riesgo de interacciones farmacológicas. El tratamiento con CY-09 in vivo suprimió eficientemente la producción de IL-1β inducida por la inyección de MSU y el influjo de neutrófilos, lo que sugiere que CY-09 puede bloquear la activación del inflamasoma NLRP3 inducida por MSU in vivo^[1]. Al investigar si CY-09 es efectivo para el tratamiento de NAFLD en un modelo de ratón inducido por una dieta alta en grasas (HFD), CY-09 reduce la esteatosis hepática en ratones experimentales con NAFLD y puede ser un fármaco terapéutico potencial para NAFLD en la práctica clínica^[4]. En comparación con la cirugía sola, la manga gástrica que imita a la ESG combinada con CY-09 resultó en pérdida de peso, mejoró significativamente la resistencia a la insulina y una mejor remisión del NAS^[5]. En ratones db/db, la inflamación, el estrés oxidativo, la apoptosis y la fibrosis aumentaron, mientras que CY-09 ejerció protección renal al inhibir la activación del inflamasoma NLRP3^[6].

References:
[1]: Jiang H, He H, et,al. Identification of a selective and direct NLRP3 inhibitor to treat inflammatory disorders. J Exp Med. 2017 Nov 6;214(11):3219-3238. doi: 10.1084/jem.20171419. Epub 2017 Oct 11. PMID: 29021150; PMCID: PMC5679172.
[2]: Zhang Y, Lin Z, et,al. CY-09 attenuates the progression of osteoarthritis via inhibiting NLRP3 inflammasome-mediated pyroptosis. Biochem Biophys Res Commun. 2021 May 14;553:119-125. doi: 10.1016/j.bbrc.2021.03.055. Epub 2021 Mar 22. PMID: 33765556.
[3]: Fan Y, Xue G, et,al. CY-09 Inhibits NLRP3 Inflammasome Activation to Relieve Pain via TRPA1. Comput Math Methods Med. 2021 Aug 14;2021:9806690. doi: 10.1155/2021/9806690. PMID: 34426748; PMCID: PMC8380162.
[4]: Wang X, Sun K, et,al. NLRP3 inflammasome inhibitor CY-09 reduces hepatic steatosis in experimental NAFLD mice. Biochem Biophys Res Commun. 2021 Jan 1;534:734-739. doi: 10.1016/j.bbrc.2020.11.009. Epub 2020 Nov 16. PMID: 33213837.
[5]: Sun K, Wang J, et,al. Sleeve Gastroplasty Combined with the NLRP3 Inflammasome Inhibitor CY-09 Reduces Body Weight, Improves Insulin Resistance and Alleviates Hepatic Steatosis in Mouse Model. Obes Surg. 2020 Sep;30(9):3435-3443. doi: 10.1007/s11695-020-04571-8. PMID: 32266697.
[6]: Yang M, Zhao L. The selective NLRP3-inflammasome inhibitor CY-09 ameliorates kidney injury in diabetic nephropathy by inhibiting NLRP3 inflammasome activation. Curr Med Chem. 2022 Sep 22. doi: 10.2174/0929867329666220922104654. Epub ahead of print. PMID: 36154582.
[7]: Lin HB, Wei GS, et,al. Macrophage-NLRP3 Inflammasome Activation Exacerbates Cardiac Dysfunction after Ischemic Stroke in a Mouse Model of Diabetes. Neurosci Bull. 2020 Sep;36(9):1035-1045. doi: 10.1007/s12264-020-00544-0. Epub 2020 Jul 18. PMID: 32683554; PMCID: PMC7475163.