Evobrutinib (M2951)

Evobrutinib (M2951), como un inhibidor covalente de la tirosina quinasa de Bruton, altamente selectivo y de administración oral, fue bien tolerado y efectivo.^[1] Evobrutinib se metabolizó a través de hidroxilación, hidrólisis, O-desalquilación, glucuronidación y conjugación con GSH. ^[4]

En pruebas de eficacia in vitro, se demostró que evobrutinib inhibe Btk in vitro con valores de IC50 en dos estudios de 58 nM y 38 nM. Evobrutinib a concentraciones de 10 µM no aumentó el tiempo de sangrado in vitro. ^[5] En células U937 NF-κB-Luc reporter, evobrutinib inhibió la activación de NF-κB y la señalización de FcγR con un IC50 de 78 nM. Evobrutinib inhibió BTK y BMX con valores de IC50 de 0.058 μM y 0,02 μM, respectivamente. Evobrutinib inhibió la activación de células B en PBMCs con un IC50 promedio de 15,8 nM. Evobrutinib inhibió la activación de basófilos con un IC50 promedio de 1,66 μM. ^[2] In vitro, el tratamiento con 100 a 1000 nM de evobrutinib redujo la movilización de calcio de manera dependiente de la dosis tras la ligación del BCR de una manera indistinguible del entorno murino, mientras que las células T permanecieron nuevamente sin afectar. Además, la producción de IL-6, IFN-γ e IL-10 tras la ligación del BCR fue reducida por 1000 nM de evobrutinib. ^[3]

In vivo, el tratamiento con 1, 3 o 10 mg/kg de evobrutinib en ratones C57/BL6 administrado por vía oral inhibió la expresión de moléculas involucradas en la presentación de antígenos de las células B. El tratamiento con evobrutinib (10 mg/kg) afectó funcionalmente la capacidad de las células B para actuar como células presentadoras de antígenos para el desarrollo de células T encefalitogénicas, resultando en una notable disminución de la gravedad de la enfermedad en los ratones. ^[3]

References:
[1]Scheible H, et al. Evobrutinib, a covalent Bruton's tyrosine kinase inhibitor: Mass balance, elimination route, and metabolism in healthy participants. Clin Transl Sci. 2021 Nov;14(6):2420-2430. 
[2]Haselmayer P, et al. Efficacy and Pharmacodynamic Modeling of the BTK Inhibitor Evobrutinib in Autoimmune Disease Models. J Immunol. 2019 May 15;202(10):2888-2906.
[3]Torke S, et al. Inhibition of Bruton's tyrosine kinase interferes with pathogenic B-cell development in inflammatory CNS demyelinating disease. Acta Neuropathol. 2020 Oct;140(4):535-548. 
[4]Li Z, et al. Identification of metabolites of evobrutinib in rat and human hepatocytes by using ultra-high performance liquid chromatography coupled with diode array detector and Q Exactive Orbitrap tandem mass spectrometry. Drug Test Anal. 2019 Jan;11(1):129-139. 
[5]von Hundelshausen P, et al. Bleeding by Bruton Tyrosine Kinase-Inhibitors: Dependency on Drug Type and Disease. Cancers (Basel). 2021 Mar 4;13(5):1103.