Methyllycaconitine citrate (Synonyms: MLA)

Methyllycaconitine citrate (MLA), un alcaloide norditerpenoide aislado de las semillas de Delphinium brownie.

Methyllycaconitine citrate (MLA), un alcaloide norditerpenoide aislado de las semillas de Delphinium brownie, es un antagonista de los receptores nicotínicos de acetilcolina neuronales que contienen α7 (α7nAChR)^[2].

La pretratamiento con 5 y 10 µM de MLA inhibió la disminución de la viabilidad celular inducida por Aβ25-35, lo que sugiere que MLA tiene un efecto protector contra la citotoxicidad inducida por Aβ. Además, la viabilidad celular no disminuyó después de la exposición a MLA (2.5, 5, 10, 20 µM), lo que sugiere un buen perfil de seguridad^[1]. Debido a que Methyllycaconitine citrate (MLA) es específico, dependiente de la concentración, reversible y antagonista independiente del voltaje, podría inhibir las corrientes de células enteras inducidas por acetilcolina y anatoxina en neuronas hipocampales fetales de rata cultivadas^[3].

Se probó la influencia de Methyllycaconitine citrate en los efectos agudos de METH y la neurotoxicidad en ratones, utilizando modelos tanto in vivo como in vitro. MLA inhibió el comportamiento de escalada inducido por METH en un 50%. Los efectos agudos después de una preincubación de 30 minutos con 1 µM de METH también incluyeron una disminución en la captación de dopamina (DA) en sinaptosomas estriatales, lo que fue prevenido por MLA. La neurotoxicidad inducida por METH se evaluó in vivo en términos de pérdida de terminales dopaminérgicos estriatales (73%) y de niveles de tirosina hidroxilasa (en un 90%) a las 72 horas post-tratamiento, lo que fue significativamente atenuado por MLA^[4]. 50 nM de Methyllycaconitine citrate inhibió parcialmente (en un 16%) la liberación de [(3)H]dopamina de sinaptosomas estriatales de rata estimulados con 10 µM de nicotina. Otros antagonistas selectivos de α7 no tuvieron efecto. De manera similar, Methyllycaconitine citrate (50 nM) inhibió la liberación de [(3)H]dopamina provocada por el agonista parcial (2-cloro-5-piridil)-9-azabiciclo[4.2.1]non-2-eno (UB-165) (0,2 µM) en un 37%^[5]. Se administró Methyllycaconitine citrate a animales que se autoadministraban nicotina por vía intravenosa, y también a animales que habían sido preparados con mini bombas osmóticas que contenían nicotina y entrenados en un procedimiento de recompensa por estimulación cerebral. Los resultados indicaron que el pretratamiento con las dosis más altas de MLA utilizadas (3,9 y 7,8 mg/kg) redujo significativamente la autoadministración de nicotina en dos dosis de nicotina autoadministrada (0,03 y 0,06 mg/kg/infusión)^[6]. La vacunación alteró la toxicidad de Methyllycaconitine en ratones y la vacunación podría ser útil para disminuir los efectos de las toxinas del acónito en animales^[7].

References:
[1]. Zheng X, Xie Z, et,al. Methyllycaconitine alleviates amyloid-β peptides-induced cytotoxicity in SH-SY5Y cells. PLoS One. 2014 Oct 31;9(10):e111536. doi: 10.1371/journal.pone.0111536. PMID: 25360664; PMCID: PMC4216102.
[2]. Kalappa BI, Sun F, et,al. A positive allosteric modulator of α7 nAChRs augments neuroprotective effects of endogenous nicotinic agonists in cerebral ischaemia. Br J Pharmacol. 2013 Aug;169(8):1862-78. doi: 10.1111/bph.12247. PMID: 23713819; PMCID: PMC3753841.
[3]. Alkondon M, Pereira EF, et,al. Blockade of nicotinic currents in hippocampal neurons defines methyllycaconitine as a potent and specific receptor antagonist. Mol Pharmacol. 1992 Apr;41(4):802-8. PMID: 1569927.
[4]. Escubedo E, Chipana C, et,al. Methyllycaconitine prevents methamphetamine-induced effects in mouse striatum: involvement of alpha7 nicotinic receptors. J Pharmacol Exp Ther. 2005 Nov;315(2):658-67. doi: 10.1124/jpet.105.089748. Epub 2005 Aug 2. PMID: 16076935.
[5]. Mogg AJ, Whiteaker P, et,al.Methyllycaconitine is a potent antagonist of alpha-conotoxin-MII-sensitive presynaptic nicotinic acetylcholine receptors in rat striatum. J Pharmacol Exp Ther. 2002 Jul;302(1):197-204. doi: 10.1124/jpet.302.1.197. PMID: 12065717.
[6]. Markou A, Paterson NE. The nicotinic antagonist methyllycaconitine has differential effects on nicotine self-administration and nicotine withdrawal in the rat. Nicotine Tob Res. 2001 Nov;3(4):361-73. doi: 10.1080/14622200110073380. PMID: 11694204.
[7]. Lee ST, Stegelmeier BL,et,al. Evaluation of vaccination against methyllycaconitine toxicity in mice. J Anim Sci. 2003 Jan;81(1):232-8. doi: 10.2527/2003.811232x. PMID: 12597394.