MSI-1436 (Trodusquemine) (Synonyms: Trodusquemine; Aminosterol-1436)

MSI-1436 (Trodusquemine) es un inhibidor no competitivo selectivo de la enzima proteína tirosina fosfatasa 1B (PTB1B). El IC50 de MSI-1436 es de aproximadamente 1 µM, lo que es 200 veces más alto que el de TCPTP (IC₅₀, 224 µM) ^[1]. Además, tiene actividad antimicrobiana ^[6].

La incubación de células HepG2 intactas con 10 µM de MSI-1436 (Trodusquemine) resultó en una inhibición del 53% de la actividad fosfatasa en comparación con el control (sin inhibidor) ^[1]. MSI-1436 (Trodusquemine) es un inhibidor altamente selectivo de PTP1B que puede cruzar la barrera hematoencefálica para suprimir la alimentación y promover la sensibilidad a la insulina y el control glucémico en células neuronales cultivadas ^[2]. La inhibición selectiva de PTP1B en células ASC EMS equinas mejoró sustancialmente la diferenciación adipogénica al promover la proliferación celular y normalizar la expresión de C/EBPalpha, PPARγ. También se demostró un aumento en los niveles de adiponectina secretada y PPARγ en células condicionadas con MSI-1436 (Trodusquemine), mientras que los niveles totales de leptina disminuyeron marcadamente en las mismas condiciones ^[4].

MSI-1436 (Trodusquemine) actúa rápidamente y conduce a una pérdida de peso significativa después de la primera dosis. Un requisito para una terapia antiobesidad segura y efectiva es reducir la grasa sin reducir la masa muscular magra. Los ratones tratados con Trodusquemine no tuvieron reducción en el contenido proteico de todo el cuerpo, pero sí presentaron almohadillas de grasa epididimal más pequeñas, una reducción en el área de los adipocitos en tejido adiposo blanco y marrón, y una reducción significativa en la composición de grasa corporal total. La pérdida de peso específica en grasa sin caquexia en MSI-1436 (Trodusquemine) podría explicar la dependencia de la pérdida de peso porcentual sobre el peso corporal inicial ^[1]. Una sola inyección del fármaco MSI-1436 (Trodusquemine) disminuyó la ingesta de alimentos en ratas. Para evaluar los efectos de MSI-1436 (Trodusquemine) sobre la función de DAT, se utilizó voltametría cíclica rápida para medir los cambios en la concentración de DA en el estriado ventral. Ni la solución salina ni MSI-1436 (Trodusquemine) causaron un cambio significativo en la magnitud de la liberación evocado desde los valores basales, mientras que el bupropión causó un aumento significativo. MSI-1436 (Trodusquemine) como tratamiento antiobesidad que preserva DAT ^[5]. MSI-1436 (Trodusquemine) antagonizó la señalización de HER2, inhibió la tumorigenesis en xenoinjertos y anuló la metástasis en el modelo de ratón NDL2 de cáncer de mama, validando la inhibición de PTP1B como una estrategia terapéutica en el cáncer de mama ^[7]. El inhibidor de PTP1B MSI-1436 (Trodusquemine) normaliza la actividad de PTP1B, restaura la función de mGluR5 y atenúa el fenotipo de ansiedad en ratones LMO4 KO ^[3].

References:
[1]: Lantz KA, Hart SG, et,al. Inhibition of PTP1B by trodusquemine (MSI-1436) causes fat-specific weight loss in diet-induced obese mice. Obesity (Silver Spring). 2010 Aug;18(8):1516-23. doi: 10.1038/oby.2009.444. Epub 2010 Jan 14. PMID: 20075852.
[2]: Qin Z, Pandey NR, et,al. Functional properties of Claramine: a novel PTP1B inhibitor and insulin-mimetic compound. Biochem Biophys Res Commun. 2015 Feb 27;458(1):21-7. doi: 10.1016/j.bbrc.2015.01.040. Epub 2015 Jan 24. PMID: 25623533.
[3]: Qin Z, Zhou X, et,al. Chronic stress induces anxiety via an amygdalar intracellular cascade that impairs endocannabinoid signaling. Neuron. 2015 Mar 18;85(6):1319-31. doi: 10.1016/j.neuron.2015.02.015. Epub 2015 Mar 5. PMID: 25754825.
[4]: Bourebaba L, Kornicka-Garbowska K, et,al.MSI-1436 improves EMS adipose derived progenitor stem cells in the course of adipogenic differentiation through modulation of ER stress, apoptosis, and oxidative stress. Stem Cell Res Ther. 2021 Feb 3;12(1):97. doi: 10.1186/s13287-020-02102-x. PMID: 33536069; PMCID: PMC7860037.
[5]: Roitman MF, Wescott S, et,al. MSI-1436 reduces acute food intake without affecting dopamine transporter activity. Pharmacol Biochem Behav. 2010 Nov;97(1):138-43. doi: 10.1016/j.pbb.2010.05.010. Epub 2010 May 15. PMID: 20478327; PMCID: PMC2945616.
[6]: Shu Y, Jones SR, et,al. The synthesis of spermine analogs of the shark aminosterol squalamine. Steroids. 2002 Mar;67(3-4):291-304. doi: 10.1016/s0039-128x(01)00161-1. PMID: 11856553.
[7]: Krishnan N, Koveal D, et,al.Targeting the disordered C terminus of PTP1B with an allosteric inhibitor. Nat Chem Biol. 2014 Jul;10(7):558-66. doi: 10.1038/nchembio.1528. Epub 2014 May 20. PMID: 24845231; PMCID: PMC4062594.