PQR309 (Synonyms: PI3K-IN-2)

PQR309 es un potente inhibidor pan-clase I de PI3K/mTOR, que penetra en el cerebro y es biodisponible por vía oral, con IC50 de 33nM, 451nM, 661nM, 708nM y 89nM para PI3Kα, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3Kγ y mTOR, respectivamente[1][2].

PQR309 ejerce un efecto antitumoral al inhibir la proliferación, inducir apoptosis, inducir arresto del ciclo celular en G1 e inhibir la invasión y migración en células de glioma humano[3]. PQR309 reduce la proliferación en células de cáncer endometrial y células madre de cáncer endometrial al disminuir CDK6 y aumentar p27, induciendo posteriormente el arresto en fase G1. La inhibición de la cascada c-Myc/mtp53 jugó un papel crítico en la acción anti-cáncer endometrial de PQR309. PQR309 puede ser un fármaco potencial contra el cáncer endometrial[4].

PQR309 tiene actividad anti-linfoma como agente único y en combinación in vitro e in vivo[5]. PQR309 muestra solo una respuesta modesta pero una toxicidad significativa en 50 pacientes con linfoma recidivante o refractario fuertemente pretratado de varios subtipos histológicos a dosis continuas de 80 mg y 60 mg[6]. La MTD y RP2D de PQR309 es de 80 mg por vía oral OD[2].

References:
[1]. Beaufils F, Cmiljanovic N, et al. 5-(4,6-Dimorpholino-1,3,5-triazin-2-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine (PQR309), a Potent, Brain-Penetrant, Orally Bioavailable, Pan-Class I PI3K/mTOR Inhibitor as Clinical Candidate in Oncology. J Med Chem. 2017;60(17):7524-7538.
[2]. Wicki A, Brown N, et al. First-in human, phase 1, dose-escalation pharmacokinetic and pharmacodynamic study of the oral dual PI3K and mTORC1/2 inhibitor PQR309 in patients with advanced solid tumors (SAKK 67/13). Eur J Cancer. 2018;96:6-16.
[3]. Yang K, Tang XJ, et al. PI3K/mTORC1/2 inhibitor PQR309 inhibits proliferation and induces apoptosis in human glioblastoma cells. Oncol Rep. 2020;43(3):773-782.
[4]. Hsin IL, Shen HP, et al. Suppression of PI3K/Akt/mTOR/c-Myc/mtp53 Positive Feedback Loop Induces Cell Cycle Arrest by Dual PI3K/mTOR Inhibitor PQR309 in Endometrial Cancer Cell Lines. Cells. 2021;10(11):2916. Published 2021 Oct 27.
[5]. Tarantelli C, Gaudio E, et al. PQR309 Is a Novel Dual PI3K/mTOR Inhibitor with Preclinical Antitumor Activity in Lymphomas as a Single Agent and in Combination Therapy. Clin Cancer Res. 2018;24(1):120-129.
[6]. Collins GP, Eyre TA, et al. A Phase II Study to Assess the Safety and Efficacy of the Dual mTORC1/2 and PI3K Inhibitor Bimiralisib (PQR309) in Relapsed, Refractory Lymphoma. Hemasphere. 2021;5(11):e656. Published 2021 Oct 27.