L-α-Hydroxyglutaric Acid (Synonyms: 2(S)-HG, 2(S)-Hydroxyglutaric Acid, L-2-HG, L-2-Hydroxyglutaric Acid)

L-α-Hydroxyglutaric Acid es un metabolito importante en varios dominios de la vida. En mamíferos y plantas, se produce por la reducción de 2-cetoglutarato (2-KG) mediada por lactato deshidrogenasa (LDH) y malato deshidrogenasa (MDH) bajo condiciones hipóxicas^[2]. L-α-Hydroxyglutaric Acid es un inhibidor de las dioxigenasas dependientes de 2-KG con capacidades pro-oncogénicas específicas^[3,4].

En los linfocitos T CD8-positivos, L-α-Hydroxyglutaric Acid inhibió la producción de citoquinas efectoras y redujo la citotoxicidad. Además, cuando la dosis de L-α-Hydroxyglutaric Acid era superior a 300 μM, L-α-Hydroxyglutaric Acid inhibió la expansión celular, aumentó la apoptosis celular, disminuyó la secreción de IFN-γ, pero aumentó la secreción de IL-2^[6]. Este compuesto se identificó como un ayudante en la proliferación y las capacidades antitumorales de los linfocitos T CD8+, contribuyendo a aliviar el estrés celular reductivo^[5].

Se examinó el efecto de L-α-Hydroxyglutaric Acid, a concentraciones que varían de 1 a 5 mM, sobre la actividad de CK en homogenizados totales del cerebelo, la corteza cerebral, el músculo esquelético y el músculo cardíaco. L-α-Hydroxyglutaric Acid no alteró las actividades de tCK en la corteza cerebral, el músculo esquelético y el músculo cardíaco, pero inhibió significativamente la actividad de la enzima en el cerebelo a todas las concentraciones probadas. La inhibición de la actividad de Mi-CK por L-α-Hydroxyglutaric Acid es no competitiva. El Km calculado fue de 2,52±0,74 mM. El valor de Ki se calculó mediante el método que proporciona una forma sencilla de determinar la constante de inhibición (Ki) para inhibidores no competitivos. El valor de Ki calculado fue de 11,13±3,71 mM para L-α-Hydroxyglutaric Acid ^[1].

Además, en el pez cebra, la apoptosis inducida por L-α-Hydroxyglutaric Acid fue causada por oxidación^[7].

References:
[1]: da Silva CG, Bueno AR, et,al. L-2-hydroxyglutaric acid inhibits mitochondrial creatine kinase activity from cerebellum of developing rats. Int J Dev Neurosci. 2003 Jun;21(4):217-24. doi: 10.1016/s0736-5748(03)00035-2. PMID: 12781789.
[2]: Oldham WM, Clish CB, et,al. Hypoxia-Mediated Increases in L-2-hydroxyglutarate Coordinate the Metabolic Response to Reductive Stress. Cell Metab. 2015 Aug 4;22(2):291-303. doi: 10.1016/j.cmet.2015.06.021. Epub 2015 Jul 23. PMID: 26212716; PMCID: PMC4526408.
[3]: Xu W, Yang H, et,al. Oncometabolite 2-hydroxyglutarate is a competitive inhibitor of α-ketoglutarate-dependent dioxygenases. Cancer Cell. 2011 Jan 18;19(1):17-30. doi: 10.1016/j.ccr.2010.12.014. PMID: 21251613; PMCID: PMC3229304.
[4]: Chowdhury R, Yeoh KK, et,al. The oncometabolite 2-hydroxyglutarate inhibits histone lysine demethylases. EMBO Rep. 2011 May;12(5):463-9. doi: 10.1038/embor.2011.43. Epub 2011 Apr 1. PMID: 21460794; PMCID: PMC3090014.
[5]: Tyrakis PA, Palazon A, et,al. S-2-hydroxyglutarate regulates CD8+ T-lymphocyte fate. Nature. 2016 Dec 8;540(7632):236-241. doi: 10.1038/nature20165. Epub 2016 Oct 26. PMID: 27798602; PMCID: PMC5149074.
[6]: Tyrakis PA, Palazon A, et,al. S-2-hydroxyglutarate regulates CD8+ T-lymphocyte fate. Nature. 2016 Dec 8;540(7632):236-241. doi: 10.1038/nature20165. Epub 2016 Oct 26. PMID: 27798602; PMCID: PMC5149074.
[7]:Parng C, Ton C, et,al. A zebrafish assay for identifying neuroprotectants in vivo. Neurotoxicol Teratol. 2006 Jul-Aug;28(4):509-16. doi: 10.1016/j.ntt.2006.04.003. Epub 2006 Jun 30. PMID: 16814516.