Wortmannin (Synonyms: KY 12420)

Wortmannin es un inhibidor directo de alta potencia de la especificidad de la PI3-quinasa, originalmente derivado de hongos^{[1, 2]}. Esta inhibición es irreversible y no competitiva, con un IC50 de 3 nM[2][3]. Wortmannin no inhibe la quinasa PI4, la proteína quinasa C ni las quinasas de proteína tirosina[4].

En las células Jurkat, a las concentraciones de wortmannin comúnmente usadas para inhibir las PI3-quinasas, PLK1 también se inhibe significativamente[5]. En las células Swiss 3T3, Wortmannin es un inhibidor selectivo y reversible de la fosfatidilinositol 3-quinasa con un valor de IC50 de 1.9 nM[4]. La PI3-quinasa está involucrada en la vía de transducción de señales responsable de la secreción de histamina tras la estimulación del Fc epsilon RI, y Wortmannin bloquea estas respuestas a través de la interacción directa con la subunidad catalítica de esta enzima[1].

El tratamiento con Wortmannin ralentiza significativamente la tasa de crecimiento del tumor mamario C3H murino y del xenoinjerto de cáncer de mama humano MCF-7. Una dosis de 1 mg/kg de Wortmannin durante 7 días disminuye las cargas tumorales en ratones con tumores mamarios murinos C3H establecidos en un 54% en comparación con los controles. Las cargas tumorales de los xenoinjertos de cáncer de mama humano MCF-7 se reducen en un 97% en comparación con los controles después de 14 días de 1 mg/kg de Wortmannin, comenzando 1 día después de la implantación del tumor[6]. Wortmannin inhibe la fosforilación de la cadena ligera de miosina y la contracción en la aorta de rata. Como inhibidor de MLCK, Wortmannin puede usarse como vasodilatador y agente antiinflamatorio[7].

References:
[1]: Yano H, Nakanishi S, et,al. Inhibition of histamine secretion by wortmannin through the blockade of phosphatidylinositol 3-kinase in RBL-2H3 cells. J Biol Chem. 1993 Dec 5;268(34):25846-56. PMID: 7503989.
[2]: Moon EK, Kim SH, et,al. Autophagy inhibitors as a potential antiamoebic treatment for Acanthamoeba keratitis. Antimicrob Agents Chemother. 2015 Jul;59(7):4020-5. doi: 10.1128/AAC.05165-14. Epub 2015 Apr 20. PMID: 25896709; PMCID: PMC4468686.
[3]: Liu Y, Jiang N, et,al. Polo-like kinases inhibited by wortmannin. Labeling site and downstream effects. J Biol Chem. 2007 Jan 26;282(4):2505-11. doi: 10.1074/jbc.M609603200. Epub 2006 Nov 29. PMID: 17135248.
[4]: Powis G, Bonjouklian R, et,al. Wortmannin, a potent and selective inhibitor of phosphatidylinositol-3-kinase. Cancer Res. 1994 May 1;54(9):2419-23. PMID: 8162590.
[5]: Liu Y, Shreder KR, et,al. Wortmannin, a widely used phosphoinositide 3-kinase inhibitor, also potently inhibits mammalian polo-like kinase. Chem Biol. 2005 Jan;12(1):99-107. doi: 10.1016/j.chembiol.2004.11.009. PMID: 15664519.
[6]: Lemke LE, Paine-Murrieta GD, et,al. Wortmannin inhibits the growth of mammary tumors despite the existence of a novel wortmannin-insensitive phosphatidylinositol-3-kinase. Cancer Chemother Pharmacol. 1999;44(6):491-7. doi: 10.1007/s002800051123. PMID: 10550570.
[7]: Nakanishi S, Kakita S, et,al.Wortmannin, a microbial product inhibitor of myosin light chain kinase. J Biol Chem. 1992 Feb 5;267(4):2157-63. PMID: 1733924.