YC-001

YC-001 es un compuesto no retiniano que ha demostrado tener actividad tanto de agonista inverso como de antagonista hacia la opsina de los bastones [1]. La actividad de complementariedad de fragmentos de β-Gal basada en células de YC-001 (EC50: 8.7µM) mostró una potencia de 7.8 µM y una eficacia del 150-310% del puntaje de actividad de control [1].

YC-001 (0.5, 1, 5, 10, 20, 40 µM) mejora el perfil de glucosilación de la opsina mutante P23H [1]. YC-001 (0, -1.5 µM) se une reversiblemente a la opsina de los bastones con un EC50 de 0.98 µM [1]. YC-001 (0.313, 0.625, 1.25, 2.5, 5, 10, 20, 80 µM) incrementa el nivel de cAMP de manera dependiente de la dosis en células NIH3T3 [1]. YC-001 rescató múltiples de 27 mutantes RHO que causan adRP hacia células NIH3T3. 9-cis-retinal, F5257-0462 y YC-001 rescataron el transporte de la superficie celular de 16, 11 y 7 mutantes, respectivamente [2].

YC-001 (40 µM, 48 h) incrementa el porcentaje de RHOP23H dirigido a cilios principalmente disminuyendo el nivel de mutante RhoP23H mal plegado en la ONL, lo cual se atribuye a la reducción de la carga total de la proteína RHOP23H [2]. YC-001 mejora la calidad de la proteína RHO y la proteostasis de las retinas RhoP23H/+ [2]. YC-001 mostró un TC50 (la concentración tóxica de un químico que causa que las células crezcan al 50% en comparación con el control) de 202 µM en explantes de retina RhoP23H/+ y de 64 µM en retinas WT [2].

YC-001 (50 o 200 mg kg-1, i.p.) protege a ratones Abca4-/-Rdh8-/- de la degeneración retinal inducida por luz brillante [1]. Se detectaron aproximadamente 70 pmol por ojo de YC-001 a las 0.5 h después de la inyección i.p. a 200 mg kg-1 de peso corporal, aumentando a 280 pmol por ojo a las 3 h, y luego disminuyendo a un nivel no detectable a las 24 h [1]. YC-001 mostró una rápida eliminación ocular con una t1/2 de 0.68 horas [2].

References:
[1]:Chen Y, Chen Y, Jastrzebska B, et al. A novel small molecule chaperone of rod opsin and its potential therapy for retinal degeneration[J]. Nature communications, 2018, 9(1): 1-18.
[2]:Vats A, Xi Y, Feng B, et al. Nonretinoid chaperones improve rhodopsin homeostasis in a mouse model of retinitis pigmentosa[J]. JCI insight, 2022, 7(10).